导语：原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种特发性、进行性且不可治愈的肝病，目前缺乏有效的治疗方法，肝移植是唯一可用的治疗选择。既往研究发现PSC患者体内存在针对EBV的免疫反应，但尚不清楚这些反应是否与PSC的发病机制直接相关。因此，本研究旨在系统性地分析PSC患者的适应性免疫反应，特别是针对EBV的T细胞和B细胞反应，以揭示EBV与PSC之间的潜在联系。
2025年3月，来自德国基尔大学的研究团队在 《Nature Medicine》 上发表了一篇标题为“T and B cell responses against Epstein–Barr virus in primary sclerosing cholangitis”，该研究通过大规模的T细胞和B细胞免疫反应分析（TCR测序、PhIP seq技术），发现原发性硬化性胆管炎（PSC）患者体内存在针对Epstein-Barr病毒（EBV）的特异性免疫反应，并且通过电子健康记录分析发现传染性单核细胞增多症（常由EBV引起）与PSC存在关联，提示EBV感染可能与PSC的发病机制相关。
【发表期刊】Nature Medicine
【发布时间】2025年3月
【影响因子】58.7
【核心技术】PhIP-seq
研究背景
原发性硬化性胆管炎（PSC）是罕见的进行性胆汁淤积性肝病，以胆管纤维化、炎症和最终肝衰竭为特征，目前除肝移植外无有效治疗手段。尽管遗传学研究已锁定多条HLA风险单倍型，但其致病抗原及免疫触发因素仍不明确。近年单细胞组学提示胆管局部存在单克隆T细胞扩增，却苦于缺乏抗原特异性证据；同时，流行病学零散提示EB病毒（EBV）感染与PSC相关，却缺乏系统免疫学验证。破解PSC中适应性免疫的靶点与驱动因素，已成为开发精准干预策略的核心瓶颈。
研究路径
研究结果
研究者对504名PSC患者和904名健康对照的T细胞受体β链（TRB）进行测序（fig . 1a），以识别与PSC相关的克隆型。通过比较PSC患者和健康对照的TRB谱，研究者识别了1,008个与PSC相关的克隆型，这些克隆型在PSC患者中显著扩展，并且与特定的HLA背景有关。
Fig. 1 | Burden of PSC-associated meta-clonotypes and associations with alleles of the ancestral HLA haplotype 8.1.
原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种慢性炎症性肝病，与多种遗传变异相关，尤其是人类白细胞抗原（HLA）等位基因。HLA等位基因在免疫反应中起关键作用，它们决定了T细胞受体（TCR）的抗原特异性。因此，研究者对431名PSC患者和773名健康对照进行HLA基因分型，重点分析与PSC相关的HLA等位基因，如HLA-B08:01和HLA-DRB103:01。通过比较PSC患者和健康对照的克隆型分布，研究者分析了PSC相关克隆型与特定HLA等位基因的关联。
HLA基因型分析发现，PSC相关克隆型主要限制在已知的PSC风险HLA等位基因上，如HLA-B08:01和HLA-DRB103:01。这些克隆型在PSC患者中显著扩展，而在健康对照中则没有这种扩展。尽管识别了1,008个PSC相关克隆型，但许多克隆型在序列上具有高度相似性，表明它们可能识别有限的一组抗原，如Epstein-Barr病毒（EBV）的特定抗原。
Fig. 2 | PSC-associated clonotypes are restricted to PSC risk HLA alleles.
通过与公共数据库（如VDJdb和McPAS-TCR）比对，研究者发现PSC相关克隆型中与EBV特异性克隆型的重叠，主要识别EBV的裂解期蛋白BZLF1和潜伏期蛋白EBNA3（Fig. 3）。通过使用HLA-B*08:01四聚体和抗原刺激实验，研究者进一步验证了PSC相关克隆型对EBV抗原的特异性识别。
通过噬菌体免疫沉淀测序（PhIP-seq），研究者分析了PSC患者和健康对照的抗体反应，研究者发现PSC患者中针对EBV裂解期蛋白（如BMRF1和BZLF1）的抗体反应显著增加，而针对EBV潜伏期蛋白（如EBNA1）的抗体反应也有所增加。这些结果表明，PSC患者体内存在针对EBV的特异性免疫反应，且这些反应主要针对EBV的裂解期和潜伏期蛋白（Fig. 4）。
这些发现支持EBV在PSC发病机制中的潜在作用，提示EBV再激活可能通过免疫反应导致PSC的发生和发展。
Fig. 3 | Pathogen enrichment analysis of PSC-associated clonotypes
Fig. 4 | The antibody repertoire of people with PSC is marked by a higher burden of anti-EBV responses
研究结论：
本研究通过分析504名PSC患者和904名健康对照者的TCR序列，确定了1,008个与PSC相关的克隆型。这些克隆型中有很多存在于已知的PSC人类白细胞抗原易感等位基因，并且证实了它们识别Epstein-Barr病毒（EBV）表位。进一步利用噬菌体免疫沉淀测序技术确定了120名PSC患者和202名健康对照者的抗体反应谱，结果显示PSC患者中抗EBV响应显著高于对照组。从PSC患者的肝脏中分离出的针对EBV的单克隆抗体证实了EBV是B细胞和T细胞共同的抗原表位。此外分析超过1.16亿人的电子健康记录，发现传染性单核细胞增多症与PSC之间存在相关性，这表明EBV与PSC之间确实存在潜在的联系。
参考文献：
ElAbd, H., Pesesky, M., Innocenti, G., Chung, B. K., Mahdy, A. K. H., Kriukova, V., … Franke, A. (2025). T and B cell responses against Epstein–Barr virus in primary sclerosing cholangitis. Nature Medicine. Advance online publication.
